肥大型心筋症（HCM）治療におけるミオシン阻害薬の新たな臨床試験結果
肥大型心筋症（HCM）治療におけるミオシン阻害薬に関する2つの第3相臨床試験の結果が発表された。一つは閉塞性HCMの一次治療において、次世代のミオシン阻害薬が従来のベータ遮断薬に対して優位性を示した。もう一つは非閉塞性HCMの患者において、既存のミオシン阻害薬がプラセボに対する優位性を示せなかった。
これらの第3相試験であるMAPLE-HCMとODYSSEY-HCMは、2025年欧州心臓病学会年次総会で発表され、同時にNew England Journal of Medicineに掲載された。
MAPLE-HCM試験：閉塞性HCMにおけるアフカムテンの優位性
MAPLE-HCM試験では、アフカムテンが閉塞性HCMの一次治療として、従来の第一選択薬であるベータ遮断薬に対して有効性の優位性を示した初のミオシン阻害薬となった。この結果は、現在のガイドラインに挑戦する可能性がある。
- 試験デザイン: 症状のあるHCM（左室駆出率60%以上）患者175名を対象とした二重盲検二重ダミー第3相試験。アフカムテン5mg（最大20mgまで増量可能）とメトプロロール50mg（最大200mgまで増量可能）を比較。
- 主要評価項目: ベースラインからのピーク酸素摂取量の変化。アフカムテン群で着実に増加したのに対し、ベータ遮断薬群では低下し、試験終了時にはアフカムテン群で2.3 mL/kg/minの有意な差（P < .001）が認められた。これは臨床的に意義のある変化とされる。
- 副次評価項目: 心不全機能分類の1段階以上の改善（P < .001）、KCCQスコアの改善（P = .002）、NT-proBNPの上昇抑制（P < .001）、バルサルバ法後の左室流出路圧較差の変化減少（P < .001）など、ほとんどの項目でアフカムテンの統計的・臨床的有意な優位性が示された。
- サブグループ解析: 年齢、性別、ベースラインNT-proBNPレベル、BMI、サルコメア遺伝子変異の状態を含む全てのサブグループで一貫した効果が確認された。
- 意義: これらの知見はガイドラインを変更する可能性を秘めており、アフカムテンが規制当局の承認を得れば、ベータ遮断薬に代わる一次治療となる可能性が示唆されている。
ODYSSEY-HCM試験：非閉塞性HCMにおけるマバカムテンの課題
ODYSSEY-HCM試験では、非閉塞性肥大型心筋症の患者に対し、唯一承認されているミオシン阻害薬であるマバカムテンが検証された。この病型には現在、承認された治療法が存在しない。
- 試験デザイン: 症状のある非閉塞性HCM患者289名を対象に、マバカムテン（開始用量5mg/日）またはプラセボを投与。
- 主要評価項目: ベースラインからのピーク酸素摂取量の変化とKCCQ（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire）で測定されたQOLの変化。
- 結果: 48週後、マバカムテン群で両主要評価項目においてプラセボに対する改善傾向が見られたものの（ピーク酸素流量P = .07、KCCQ P = .06）、統計的有意水準には達しなかった。
- 代用評価項目: NT-proBNPレベルはマバカムテン群で低下したが、プラセボ群では変化なし。心機能分類の1段階以上の改善もマバカムテン群でわずかに高かった（36.3% vs 31.6%）が、統計的有意差はなかった。
- 安全性: マバカムテンは比較的忍容性が高かったが、有害事象による治療中断の割合はマバカムテン群（14.6%）がプラセボ群（5.2%）より高かった。
- 考察: 試験が主要評価項目を達成できなかった理由については、試験の検出力や治療期間の適切性、より早期の疾患段階での治療開始の可能性などが検討されている。非閉塞性HCMは閉塞性HCMよりも「より複雑で多様」であり、ミオシン阻害薬がすべての患者に有効な標的を捉えていない可能性も指摘されている。
今後の展望
MAPLE-HCMのデータは説得力があり、「薬剤の投与順序を変更する必要がある」との意見が出ている。これにより、閉塞性HCMに対してはアフカムテンがベータ遮断薬に先行する可能性がある。ただし、アフカムテンとマバカムテンの閉塞性HCMにおける相対的な安全性と有効性はまだ不明である。
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元記事：Trials Expand Evidence for Hypertrophic Cardiomyopathy Tx