全身性自己炎症性疾患（SAID）の遺伝子変異と臨床的特徴に関する大規模バイオバンク研究
研究概要
2つの大規模バイオバンク（Geisinger MyCode Community Health Initiative [米国]、UK Biobank [英国]）の参加者を対象とした研究で、全身性自己炎症性疾患に関連する遺伝子における病原性または病的である可能性のある変異の有病率は0.02%であり、これらの変異を持つ参加者の51%が臨床的に関連する炎症性特徴を示した。
研究方法
レトロスペクティブコホート研究として、ゲノムファーストアプローチが用いられ、全エクソームシーケンシングデータと電子カルテが連携された。
- 対象者: 米国コホート（n=170,503、女性60.5%）、英国コホート（n=469,589、女性54.5%）。
- 遺伝子解析: 28の全身性自己炎症性疾患関連遺伝子（27は優性遺伝、1つは後天性疾患遺伝子[UBA1]）における病原性または病的である可能性のある変異を特定し、標準ガイドラインに従って分類。
- ティア分類:
- ティア1: 臨床症例報告または機能研究によって裏付けられた変異。
- ティア2: 疾患の変異タイプと既知のメカニズムに基づくが、ティア1のようなデータがない変異。
- 評価: 疾患の浸透率（健康記録における診断コードの有無）と表現型（診断コードグループの量）を評価。症例と対照群の炎症性診断を比較し、米国コホートでは薬剤使用も分析された。
主要な研究結果
- ティア1症例の有病率: 米国コホートで0.04%、英国バイオバンクコホートで0.02%。
- 変異遺伝子: 両コホートで17遺伝子にわたって病原性または病的である可能性のある変異が特定された。
- 疾患浸透率: 米国コホート症例で79%、英国バイオバンク症例で32%。全体で51%が有症状であった。
- 炎症性診断の濃縮:
- 両コホートの症例で下気道炎症が濃縮された。
- 英国バイオバンク症例では、リウマチ性自己免疫疾患（OR 12.28）、発熱（OR 7.51）、関節炎（OR 3.70）も濃縮された。
- 薬剤使用: 米国コホートの症例で免疫抑制剤の使用が増加（OR 3.98）。
- 臨床表現型: 疾患原因遺伝子を互いに区別できる一貫した臨床表現型は特定されなかった。NOD2とUBA1のみが両コホートで共通の濃縮された炎症性診断コードを示した。
臨床への示唆
著者らは、「全身性自己炎症性疾患、特に成人発症の疾患は一般集団において過小認識されている」と述べた。本研究は、遺伝子検査の閾値を下げ、医療提供者の意識を高める必要性を示している。遺伝子診断は、標的療法を導き、転帰を改善することで疾患の罹患率に影響を与える可能性がある。
限界
- 観察研究デザインと個々の遺伝子における症例数の少なさが、表現型、浸透率、および特定の遺伝子と疾患の関連を決定する能力を制限した。
- 2つのコホート間の臨床スペクトルの違いは、コーディングおよび請求慣行、人口統計、記録の深さ、および募集における差異を反映している可能性がある。
- 参加者は主に白人であり、非白人集団への知見の適用性を制限する可能性がある。
元記事：Autoinflammatory Diseases Underdiagnosed: A Genomic View