肺線維症の進行を阻害する「細胞スイッチ」を特定、マウスで治療効果を確認
UCサンフランシスコの科学者たちは、肺が厚く瘢痕化し、酸素供給能力を失う致死的な疾患である肺線維症の進行を促進する主要な細胞スイッチを特定し、マウスでそれをブロックする方法を発見しました。この新しい治療法は、『Journal of Clinical Investigation』誌に発表され、健康な肺細胞がより有害な細胞タイプに変化するのを防ぐことで機能します。肺線維症のマウスにおいて、この治療は肺の瘢痕化を劇的に減少させました。
肺線維症における細胞の異常な変化
肺線維症は、異常な修復プロセスによって引き起こされます。通常、肺胞II型（AT2）細胞は空気嚢を健康に保ち、損傷を修復するために他の細胞タイプに変化することができます。しかし、肺線維症では、多くのAT2細胞がこの変換の途中で「中間細胞」として停滞し、適切に機能せず、瘢痕化を悪化させる信号を放出します。
IRE1αとRIDDプロセスの役割
今回の研究で、UCSFの研究チームは、IRE1αと呼ばれるタンパク質が、AT2細胞をこの危険な中間状態に押し込む直接の原因であることを発見しました。IRE1αは、細胞内のタンパク質が正しく折りたたまれていない異常なストレスを感知すると、RIDDと呼ばれるプロセスを活性化します。このRIDDプロセスでは、IRE1αが特定の遺伝子情報、特にFGFR2遺伝子の指示を破壊します。FGFR2は通常、AT2細胞にそのアイデンティティを保持するよう指示する受容体です。IRE1αがFGFR2の指示を破壊すると、細胞はそのアイデンティティを失い、線維症を促進する移行状態に陥ります。
新たな治療薬PAIR2による効果
研究者たちは、IRE1αの有害なRIDD活性を選択的にブロックする薬剤PAIR2を、肺線維症のマウスモデルに投与して効果を検証しました。PAIR2は、IRE1αの正常なストレス緩和機能は維持しつつ、RIDD活性のみを阻害するように設計されています。
結果として、肺に既に瘢痕があるマウスにおいて、PAIR2はさらなる損傷の進行を遅らせただけでなく、既に形成された線維症の一部を部分的に回復させました。この薬剤は、AT2細胞がそのアイデンティティを維持するのを助け、「中間細胞」の数を減らし、瘢痕組織の蓄積を大幅に削減しました。
今後の展望
これらの結果は、ヒト患者向けの新しい治療法に向けた有望な一歩となります。しかし、PAIR2または類似化合物の安全性、送達方法、およびヒトにおける有効性を確立するためには、さらなる研究が必要です。この研究は、基礎研究が最終的に臨床応用へとつながる重要性を強調しています。
元記事：Blocking a key protein halts lung scarring in mouse model of fibrosis