mRNAワクチンの作用機序に関する新たな発見：非免疫細胞が重要
これまでmRNAワクチンは、その効果を発揮するために樹状細胞などの免疫細胞に侵入する必要があると考えられていましたが、最近の研究によりこの定説が覆される可能性が示唆されています。新しい研究では、mRNAが筋細胞のような非免疫細胞に入り込むことでも免疫応答を引き起こすことが明らかになり、科学者たちはこの発見に興奮しています。
従来の理解を超えたmRNAの多機能性
この発見は、mRNAがこれまで考えられていたよりもはるかに多機能であり、従来の免疫経路を迂回し、多様な細胞を利用して免疫システムを活性化できることを示唆しています。この新たな理解は、数百種類の薬剤に影響を与える可能性のある、より効果的な治療法の開発に道を開くかもしれません。
「私の20年のキャリアにおいて、『mRNAやその他の核酸ワクチンの秘密のソースは、樹状細胞に入り込むことだ』という仮定がありました」と、主任研究著者であるブライアン・D・ブラウン博士は述べています。「それが真実ではないことが判明しました。」
筋細胞が重要な役割を果たす可能性
ブラウン博士は、異なる細胞でmRNAの発現をオン/オフする技術を開発し、マウスを用いた新たな研究でこれを応用しました。その結果は「かなり驚くべきもの」でした。
- 筋細胞でmRNAの発現をオフにすると、T細胞応答が低下し、筋細胞が免疫に役割を果たしていることが示唆されました。
- 肝細胞で発現をオフにすると、T細胞の発現が3倍になり、肝細胞が免疫を抑制している可能性が示されました。
- 樹状細胞で発現をオフにしても、T細胞の活性化には影響がありませんでしたが、キラーT細胞の数は最大半分に減少しました。
これらの知見は、効果的なmRNAワクチンや治療法を設計するために極めて重要です。例えば、がんワクチンは腫瘍と戦うキラーT細胞を増強する必要がありますが、遺伝性疾患の治療では、mRNAが改変しようとしている細胞を免疫システムが攻撃するのを避ける必要があります。
抗原提示の多様な経路：直接提示、交差提示、クロスドレッシング
今回の発見は、樹状細胞がmRNAワクチンの作用に重要でないという意味ではありません。「mRNAが免疫応答を誘発するために、それらの細胞に入り込む必要がないというだけです」とブラウン博士は説明します。その代わりに、抗原は樹状細胞に転送される可能性があります。
従来のワクチンは、樹状細胞がタンパク質や不活化ウイルスを取り込み、処理し、MHCクラスI分子上に提示して免疫システムに警告する「交差提示」に依存していました。一方、mRNAワクチンは、mRNAが樹状細胞に直接入り込み、抗原がその細胞によって生成・提示される「直接提示」が必要だと考えられていました。
しかし、ブラウン博士の研究は、mRNAワクチンが交差提示も利用する可能性を示唆しています。mRNAの「大部分」は免疫細胞に入るものの、これらの細胞が新しく作られた抗原を周囲の組織に放出し、隣接する樹状細胞がそれらの遊離抗原を取り込んでキラーT細胞応答を活性化するというメカニズムが考えられます。
あるいは、「クロスドレッシング」と呼ばれる別のプロセスも同時に起こっている可能性があります。これは、非免疫細胞（筋細胞など）がmRNAを処理し、抗原を自身のMHCにロードした後、樹状細胞がそのMHC分子を細胞表面から直接奪い取るというものです。SARS-CoV-2スパイクタンパク質の場合、スパイクタンパク質が筋細胞表面から切断され、樹状細胞がそれを取り込んで交差提示するという、より単純な受け渡しが行われているとブラウン博士は推測しています。
樹状細胞の役割の再評価と「全てが起こっている」という理解
ワシントン大学医学部のケネス・マーフィー博士は、特定の樹状細胞（cDC1）がウイルスや腫瘍と戦うキラーT細胞の活性化に不可欠だと以前は考えられていたが、彼の研究室では、これらの細胞がないマウスでもmRNAワクチンに対して免疫応答が起こることを発見しました。さらに、すべての樹状細胞からMHCクラスI（免疫システムに警告する部分）を取り除いても、マウスは部分的なT細胞応答を生成しました。
マーフィー博士は「樹状細胞にMHCクラスIが発現していなくてもいいのです。そこでクロスドレッシングが登場します」と述べ、非免疫細胞がその役割を担うことを示唆しています。彼の研究は、「直接提示、交差提示、クロスドレッシング、全てが起こっている」という、より複雑な抗原提示の様相を明らかにしています。
mRNA治療の展望拡大と今後の研究
マーフィー博士の研究は、癌設定でのCD8+ T細胞応答を最適化するためには、抗原がどのように処理され、どの樹状細胞がそれらを提示しているかを理解することが重要であることを示しています。
ヘルパーT細胞（CD4+）の活性化についても研究が進んでおり、mRNAワクチンが直接提示を通じてヘルパーT細胞をより良く活性化することが示されています。フィラデルフィア小児病院研究機関のローレンス・「アイク」・アイゼンロール博士は、「これら3つの論文すべてが、mRNAベースのワクチンにおける抗原処理と提示の拡張されたランドスケープを示唆していることは間違いありません」と述べています。
科学者たちはまだmRNAの生物学的基盤の表面をなぞったに過ぎず、「我々は3種類の細胞を調べただけです。もっともっと細かく調べることができます」とブラウン博士は語っています。
元記事：mRNA Works Differently Than We Thought (and That’s Good)