マサチューセッツ総合病院神経内科の研究チームは、Neuron誌に発表された研究で、脳の免疫細胞であるミクログリアがアルツハイマー病（AD）の病態にどのように寄与するかを解明することを目指しました。ミクログリアで発現する遺伝子の微妙な変化（変異）が、遅発性ADの発症リスク増加と関連していることが知られています。
この研究は、ミクログリア遺伝子TREM2におけるT96K変異に焦点を当てました。TREM2は、脳内の神経細胞間に蓄積する有毒なアミロイドプラーク（異常タンパク質沈着物）を清掃するためにミクログリアを活性化させる重要なスイッチです。T96K変異はTREM2の「機能獲得型変異」であり、TREM2の活性化を増加させ、遺伝子を過剰に活性化した状態に保ちます。
研究者たちは、この変異がミクログリアの機能にどのように影響し、ADのリスクを増加させるかを調査しました。チームは、この変異を持つ変異マウスモデルを作成し、ADマウスモデルと交配させてADと一致する脳の変化を持つマウスを得ました。その結果、雌のADマウスに限定して、T96K変異がミクログリアの有毒なアミロイドプラークに応答する能力を強く低下させ、これらの細胞が脳の老化に対する保護作用を弱めていることを発見しました。
T96K変異がADの病態形成に貢献するのか、それとも阻害するのかを問うため、チームはADマウスモデルにおけるミクログリア機能に対するこの変異の影響を調査しました。研究者は、ヒト遺伝子研究、新規のTREM2-T96Kマウスモデル、およびミクログリア細胞を用いた実験室試験を組み合わせました。脳組織を調べるために、共焦点顕微鏡と呼ばれる光学イメージング技術と、ELISAを含むタンパク質追跡ツールを使用しました。
さらに、チームはマウス脳から分離したミクログリアのシングルセルRNAシーケンスとバイオインフォマティクス解析を用いて、T96K変異がミクログリアの活動を時間とともにどのように変化させるかを正確にマッピングしました。
著者らによると、この研究は、機能獲得型TREM2変異（機能喪失型変異だけでなく）がADリスクと関連し、有毒なアミロイドベータ（Aβ）の取り込みを阻害することを初めて示しました。加えて、チームが焦点を当てた特定のT96K変異は、特に雌のADマウスにおいて、ミクログリアの「清掃部隊」が覆う総面積を減少させ、その疾患抵抗性応答を抑制しました。
TREM2の機能獲得型変異に関するこの研究は、遺伝的観点だけでなく、治療的観点からもTREM2機能の理解を変化させます。これらの発見は、TREM2を標的としたADの予防と治療に向けた新規治療アプローチの指針となるはずです。
注目すべきは、これらの結果が、TREM2活性を高めることを目的とした新規AD治療法が、ADの病態形成に有益な効果とは反対に有害な効果をもたらす可能性があるかどうかを検討するさらなる研究の必要性も強調している点です。
今後の研究は、ヒトミクログリア様細胞およびADマウスモデルにおいて、TREM2機能獲得型変異が免疫機能、ミクログリアの脂質代謝、細胞老化にどのように影響するかを調査することに焦点を当てます。
元記事：Surprising gene mutation in brain's immune cells linked to increased Alzheimer's risk