術後ctDNA陽性はステージIII結腸癌の予後不良を強く予測し、セレコキシブが再発リスクを改善
術後の血中循環腫瘍DNA (ctDNA) 陽性は、ステージIII結腸癌患者の予後悪化を強く予測し、ctDNA陽性患者は再発リスクが6倍高くなることが示されました。ctDNA陽性患者において、セレコキシブは3年無病生存率をプラセボ群の22.6%に対し41.0%に改善します。
研究方法
アスピリンや非ステロイド性抗炎症薬が結腸直腸腺腫の発生および結腸直腸癌への進行を予防し、診断後の使用が再発リスクの低下と関連するというエビデンスが多数存在します。ctDNAの確立された予後予測価値にもかかわらず、治療決定を導く上でのその役割は不明確でした。
研究者らは、ステージIII結腸癌患者940名を対象とした第3相CALGB/SWOG 80702無作為化臨床試験（2010-2015年）の事後解析を実施しました。解析には、手術と術後補助療法開始の間に実施された、臨床的に検証された腫瘍由来16-plex-ポリメラーゼ連鎖反応-次世代シーケンスアッセイを用いた術後ctDNA検査が含まれました。参加者は、セレコキシブ400mg/日またはプラセボを3年間、および3ヶ月または6ヶ月の補助療法（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）を受ける群に無作為に割り付けられました。主要評価項目は無病生存期間および全生存期間であり、追跡期間の中央値は6.0年（95% CI, 6.0-6.0）でした。
主要な結果
研究コホートのうち、81.6%がctDNA陰性、18.4%がctDNA陽性でした。ctDNA陽性は無病生存期間（調整ハザード比 [AHR], 6.12; 95% CI, 4.66-8.03）および全生存期間（AHR, 5.86; 95% CI, 4.19-8.19）の悪化と関連していました。
ctDNA陽性患者におけるセレコキシブ治療は、プラセボと比較して無病生存期間（AHR, 0.61; 95% CI, 0.42-0.89）および全生存期間（AHR, 0.62; 95% CI, 0.40-0.96）を改善しました。ctDNA陰性患者では、セレコキシブは有意な生存利益を示しませんでした（無病生存期間: AHR, 0.76; 95% CI, 0.53-1.09; 全生存期間: AHR, 0.85; 95% CI, 0.54-1.36）。結果は、マイクロサテライト不安定性状態およびPIK3CA変異状態によって層別化されたサブグループ全体で一貫していました。
臨床的意義
研究著者らは、「これらの知見はctDNAの予後予測価値を強調し、従来の化学療法と併用する補助COX阻害剤から最も利益を得る患者サブセットを特定するのに役立つ可能性があり、結腸直腸癌治療における個別化アプローチの機会を提供する可能性がある」と述べています。
研究の限界
著者らによると、本研究は既存の臨床試験データの事後解析であり、ctDNAサブグループ内での無作為化の欠如によって交絡される可能性があります。また、ctDNAは治療開始前の1時点でのみ測定されたため、補助療法によるctDNAクリアランスの評価はできませんでした。研究対象集団は、自己申告で白人および非ヒスパニック系が過剰に代表されており、より広範な疾患集団を完全に代表していない可能性があります。
資金提供と開示
本研究は、米国国立衛生研究所の国立癌研究所、Alliance for Clinical Trials in Oncology Foundation、Pfizer、およびNateraからの助成金によって資金提供されました。Qian Shi, PhDは、Bayer HealthCare、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibbを含む複数の製薬会社からコンサルティング料を受け取ったこと、および様々な組織から機関助成金を受け取ったことを報告しています。追加の開示は元の記事に記載されています。