網膜における病理学的振動のメカニズムを解明：TRPM1チャネルの喪失が先天性夜盲症および網膜変性疾患の原因に
網膜におけるリズム性電気活動（病理学的振動）は、先天性夜盲症（CSNB）や網膜色素変性症（RP）を含む複数の眼疾患で観察され、視覚情報の脳への正常な伝達を妨げ、知覚の低下や歪みを引き起こします。長らくその細胞メカニズムは不明でした。
TRPM1チャネルの喪失が振動を引き起こす
立命館大学の研究チームは、Journal of General Physiology誌に発表された研究で、単一のイオンチャネルであるTRPM1の喪失が、網膜における持続的な振動につながる一連の変化を引き起こすことを明らかにしました。この発見は、CSNBの細胞基盤を解明するだけでなく、RPのような網膜変性疾患の根底にある共通のメカニズムを特定するものです。
TRPM1は、網膜ON双極細胞に見られる視覚信号伝達チャネルであり、その遺伝子（Trpm1）の変異はCSNBを引き起こすことが知られています。研究チームは、TRPM1欠損（KO）マウスの網膜が自発的な振動を示すことに着目し、全細胞クランプ記録と計算モデリングを用いて、TRPM1の喪失が網膜信号伝達をどのように変化させるかを調べました。
桿体双極細胞とAIIアマクリン細胞の回路障害が原因
彼らは、Trpm1 KOマウスにおいて、網膜神経節細胞（RGCs）への抑制性および興奮性入力が逆相で振動し、OFF経路とON経路間で逆相のリズム活動が生じることを発見しました。特定のシナプス経路とギャップ結合経路を遮断することでこれらの振動が抑制されたことから、その原因が桿体双極細胞（RBCs）とAIIアマクリン細胞（ACs）を含む障害された回路にあることが特定されました。
さらに、Trpm1 KOマウスのRBCsの軸索終末が小さく、位置が異常であるという物理的なリモデリングも観察されました。これは網膜変性（rd1）マウス（RPのモデル）で見られる変化と類似しています。これらの構造異常は、RBCsの静止膜電位の過分極と相関しており、ACsとのコミュニケーションを弱めることが示唆されました。
計算モデルによるメカニズムの検証と治療への示唆
研究者たちは、これらの構造的・電気的変化を計算モデルに組み込むことで、実験で観察された振動発火パターンを再現することに成功しました。このモデルは、RBCsとACs間のシナプス結合の低下とON双極細胞の過分極が、病理学的リズム発火を誘発するのに十分であることを確認しました。
本研究は、TRPM1依存性シグナル伝達の障害が、様々な網膜病理において神経ノイズにどのように繋がるかについて重要な洞察を提供します。重要なことに、視覚を回復させる治療（再生医療や光遺伝学治療など）は、患者が歪んだり幻覚的な知覚ではなく、明瞭な視覚を取り戻すために、これらの振動にも対処する必要があることを示唆しています。研究チームは、今回の発見が網膜活動を安定させ、視覚回復治療の成果を向上させる新たな治療アプローチへの道を開くことを期待しています。
元記事：Loss of key visual channel triggers rhythmic retinal signals linked to night blindness