カルシウム感受性スイッチががん治療薬の有効性を向上
がん治療用の抗体医薬品は、腫瘍細胞に深く浸透して致死的な薬剤を放出するように設計されていますが、多くの場合、そこまで到達しません。新しい研究では、細胞内外のカルシウム濃度の違いを利用することで、この「トロイの木馬」戦略がより効果的に機能することを示しています。
カルシウム活性化送達システムの開発
KTH王立工科大学のソフィア・ホーバー教授率いる研究チームは、より精密な治療を可能にし、投与量を減らし、健康な組織への副作用を軽減できるとするカルシウム活性化送達システムの開発を報告しました。この研究結果は、スタンフォード大学およびウメオ大学との共同研究として、Proceedings of the National Academy of Sciencesに掲載されました。
カルシウム活性化システムの仕組み
このコンセプトは、標的薬が腫瘍によって発現される受容体に結合しすぎるという一般的な課題に対処します。強力な結合は腫瘍増殖シグナルをブロックする利点がありますが、抗体薬物複合体（ADC）は細胞を攻撃し殺傷することも目的としており、しばしば薬剤が細胞内の最終標的である酸性区画、リソソームに到達する前に結合したままになってしまう問題がありました。リソソームでは、標的タンパク質が分解され、細胞死を引き起こす毒素が放出されます。
この問題を回避するため、研究者たちはカルシウム感受性スイッチを開発しました。
- このスイッチは、血液や細胞外液など、比較的カルシウム濃度が高い細胞外でがん細胞受容体に強く結合します。
- 薬剤を搭載したタンパク質（カルシウム調節親和性、CaRA）と上皮成長因子受容体（EGFR）が結合すると、細胞内に取り込まれます。
- 細胞内ではカルシウムレベルが徐々に低下する区画へ移動します。
- 結合がカルシウム依存性であるため、受容体とCaRAは最終的に分離します。受容体は細胞膜に戻り、CaRAはその薬剤をリソソームへと運び続けます。
ホーバー教授は「カルシウムスイッチは薬剤設計に組み込まれており、カルシウムレベルを感知して自動的に結合力を変化させる」と述べています。
がん細胞株試験の結果
KTHのポスドク研究者であるマリン・ヨンソン氏とマリット・モラー氏によると、この研究は生きたヒトがん細胞株を用いて、細胞毒性物質であるメルタンシンDM1をペイロードとして実施されました。試験では、EGFRを高発現するがん細胞の50％を殺傷するのに必要なCaRA EGFR–DM1複合体の濃度は極めて低く、これは非常に高い効力を示しています。EGFR低発現細胞には効果がありませんでした。
ヨンソン氏は「この薬剤複合体は非常に選択的であり、EGFRを過剰発現する細胞のみを殺傷し、健康な細胞やEGFR低発現細胞には無害である」と述べています。「これは特定の標的化と広い治療域を示しており、副作用の軽減に不可欠である」と付け加えています。
元記事：Calcium-sensitive switch boosts the efficacy of cancer drugs