ジボテンタンとダパグリフロジンの併用療法、肝硬変における門脈圧亢進症の改善に不成功
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第2相研究の6週間の結果によると、エンドセリンA受容体拮抗薬であるジボテンタン（zibo）にダパグリフロジン（dapa）を追加しても、代償性または非代償性肝硬変および臨床的に有意な門脈圧亢進症患者において、肝静脈圧勾配（HVPG）または体液貯留を減少させることはなかった。
研究方法論:
エンドセリンA受容体拮抗薬であるziboは肝内抵抗を減少させることが示されているが、体液貯留のリスクが伴う可能性がある。対照的に、SGLT2阻害薬であるdapaは細胞外液量を正常化し、体液貯留に対抗する可能性がある。このため、研究者らはdapaの追加がHVPGを低下させつつ、体液貯留を最小限に抑えるという仮説を立てた。
ZEAL Part Bとして知られる本研究では、臨床的に有意な門脈圧亢進症を伴う代償性または非代償性肝硬変患者177人（Model for End-Stage Liver Diseaseスコア15未満、および/またはChild-Pughスコア10未満）が登録された。参加者の平均年齢は61歳で、52%が男性であった。
参加者は、以下のいずれかの1日1回投与群にランダムに割り当てられた。
- 1 mg ziboと10 mg dapaの併用
- 2.5 mg ziboと10 mg dapaの併用
- 5 mg ziboと1.0 mg dapaの併用
- 10 mg dapa単独
- プラセボ
主要評価項目は、ベースラインから6週目までのHVPGの変化であった。副次評価項目には、体重変化、血圧変化、ループ利尿薬の使用が含まれた。
主要な結果:
6週間の治療を完了した154人の患者において、dapa単独療法群を含むいずれの活性治療群も、プラセボ群と比較してHVPGに有意な変化は認められなかった。
ziboの最高用量（5 mg）は、2.5 mg zibo（26.5%）、1 mg zibo（20.6%）、dapa単独療法（17.6%）、またはプラセボ（17.1%）と比較して、体液貯留イベントの発生率が有意に高かった（41.7%）。
しかしながら、dapa単独療法を受けた患者は、プラセボ群の患者よりも体液貯留イベントが少なかった。
全体的な重篤な有害事象発生率は各群間で類似しており、薬物性肝損傷、起立性低血圧のリスク増加、または死亡例は報告されなかった。合計2件の軽度の心不全イベントが発生し、それぞれ1 mgおよび2.5 mgのzibo/dapa併用群で1件ずつであった。
臨床的示唆:
研究者らは、dapaはziboによって誘発される体液貯留を打ち消すことはできなかったものの、単独で体液貯留に対する潜在的な効果を示したと述べている。「ziboによる肝内血管拡張の増加は、血漿量の増加によって打ち消されたと仮説を立てています」と彼らは付け加えた。
研究の限界と情報源:
本研究の結果は、サンプルサイズが小さいことと研究期間が比較的短いことによって一部制限されている。この研究はAstraZenecaの支援を受け、Mattias Mandorfer医師によってThe Liver Meeting 2025: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)で発表された。
元記事：Combo Falls Short for Venous Pressure Reduction in Cirrhosis