NEWTON-CABG CardioLink-5試験：PCSK9阻害薬はグラフト開存率を改善せず
冠動脈バイパス術（CABG）後のスタチン療法にPCSK9阻害薬エボロクマブを追加しても、24ヶ月時点のグラフト開存率を改善しないことが、NEWTON-CABG CardioLink-5試験で示されました。本試験の主任研究者であるトロント大学セント・マイケルズ病院の心臓外科医Subodh Verma医師は、CABG後の静脈グラフト不全を「今日の心臓外科における最も根強く残る臨床問題の一つ」と強調しています。
LDLコレステロール低下による恩恵の欠如
CABGは世界中で年間約100万件行われる一般的な外科的血行再建術であり、その大半で静脈グラフトが使用されます。しかし、静脈グラフト不全はCABGの登場以来「手ごわい問題」であり続け、術後2年で5つのグラフトのうち1つが不全に陥り、予後不良と関連しています。
研究者たちは、静脈グラフト不全の生物学が冠動脈に影響を与える生物学と類似しているかどうかを解明しようと試みてきました。コレステロールがアテローム性動脈硬化性プラークの発生と進行に重要な役割を果たすことは知られていますが、静脈グラフト不全においても同様に重要であるか、がNEWTON-CABG試験の課題でした。
この試験では、標準治療にPCSK9阻害薬を追加する戦略が評価されました。PCSK9阻害薬はLDLコレステロール（LDL-C）を非常に効果的に低下させ、心血管疾患患者における虚血性心血管イベントを減少させます。しかし、中強度から高強度のスタチンに加えてLDL-Cをさらに強力に低下させることが、静脈グラフト疾患の発生を防ぐかどうかは不明でした。
試験デザインと結果
研究者主導の本試験は、カナダ、米国、オーストラリア、ハンガリーの23施設で782名の患者を登録しました。全ての患者は少なくとも2つの大伏在静脈グラフトを用いたCABGを受け、中強度または高強度のスタチンを服用していました。CABG後21日以内に、患者は2週間ごとにエボロクマブ140mg皮下注射またはプラセボに無作為に割り付けられました。
主要評価項目は、冠動脈CTアンギオグラフィーまたは臨床的に適応される侵襲的アンギオグラフィーで50%以上の閉塞が認められる静脈グラフトの割合で定義される、24ヶ月時点の静脈グラフト疾患発生率でした。
ベースライン時、LDLコレステロール中央値は1.85 mmol/Lでした。エボロクマブ治療は、24ヶ月時点でプラセボ調整後平均48.4%のLDLコレステロール低下をもたらしました（-52.4% vs -4.0%）。
しかし、このLDLコレステロールの低下は、静脈グラフト疾患の発生率の減少とは関連しませんでした。24ヶ月時点での静脈グラフト疾患は、エボロクマブ群で21.7%、プラセボ群で19.7%に発生し、統計的に有意な差はありませんでした（P = .44）。
LDL仮説の否定と今後の研究課題
Verma医師は、静脈グラフト不全はいくつかの異なるメカニズムに関連している可能性があると指摘しました。静脈グラフトは低圧環境から高圧の動脈回路に移植されるため、「動脈化」によって新内膜過形成を引き起こし、これはアテローム性動脈硬化とは全く異なるプロセスであると説明しています。
Verma医師は、血圧が良好にコントロールされ、全ての患者が中強度から高強度のスタチンを服用していたことから、今回の結果は「LDL仮説を否定し、おそらく血圧仮説も否定するもの」であると述べました。彼は、炎症や血栓症が他の潜在的な標的メカニズムである可能性を示唆しました。
また、技術的な失敗率を最小限に抑えるため、あるいは問題の要因となりうる異なる生物学的血流パターンを認識するために、術中画像診断や術直後の画像診断の必要性も提唱しています。
ジュネーブ大学病院のFrancois Mach医師は、炎症を標的とする新しい薬剤が有望な戦略となりうると示唆しました。動脈グラフトの使用も検討されていますが、橈骨動脈などは特定の標的血管にしか使用できないなどの課題もあります。
本研究はAmgen Canadaの資金提供を受けました。