心不全治療薬ポンセグロマブ、第2相試験で失敗し、心不全悪化のリスクを増加
がん領域で有望視されていた治験中のモノクローナル抗体ポンセグロマブが、心不全患者の治療を対象とした第2相試験において、主要評価項目である健康状態の改善や身体活動の向上を達成できませんでした。さらに、プラセボと比較して、心不全イベントの悪化リスクを2倍以上増加させるという予期せぬ負の結果が関連していることが判明しました。
GARDEN-TIMI 74試験の背景と目的
研究者たちは、心不全患者におけるGDF-15（成長分化因子-15）レベルを低下させる目的で、国際多施設概念実証研究GARDEN-TIMI 74を実施しました。GDF-15の高循環レベルは、心不全症状の負担増加、身体機能障害、および有害な心不全イベントのリスク増加と関連する確立されたバイオマーカーです。
主要評価項目と安全性に関する結果
22週までに、心血管死と心不全悪化の複合エンドポイントの累積発生率は、ポンセグロマブ群で19.8%に対し、プラセボ群で11.6%でした（ハザード比[HR] 2.24; 90% CI, 1.43-3.50）。この結果は、主に心不全悪化イベントによってもたらされ、治療群の19.3%に対し、プラセボ群の9.1%で報告されました（HR 2.84; 90% CI, 1.74-4.64）。
試験デザインと患者集団
本試験では、疲労、悪液質、または機能障害の証拠がある心不全患者433人が登録されました。患者の年齢中央値は75歳、BMI中央値は25で、29%が悪液質の基準を満たしていました。左室駆出率の中央値は35%でした。登録患者のNT-proBNPレベル中央値は2156 pg/mL、GDF-15レベル中央値は3958 pg/mLと、典型的な臨床試験よりも進行した心不全患者集団を反映していました。
ポンセグロマブの効果
ポンセグロマブは、すべての用量と時点においてGDF-15レベルを96%以上抑制することに成功しました。また、予想された体重増加（ベースラインから22週までに中央値1.4 kg増）も観察されました。
しかし、主要評価項目であるカンザスシティ心筋症質問票臨床サマリースコア（KCCQ-CSS）や6分間歩行距離の改善において、プラセボと比較して有意な差は認められませんでした。
バイオマーカーの変化
NT-proBNPレベルは、治療群で増加し、プラセボ群で減少する傾向が見られました。
炎症マーカーである高感度C反応性タンパク質は、プラセボ群で減少し、ポンセグロマブ群で増加しました。22週時点での治療群対プラセボ群の比率は1.53であり、モノクローナル抗体治療による炎症負担の増加が示唆されました。
考察と今後の示唆
本試験は、2024年11月の予定された中間解析中に早期終了されました。研究者らは、GDF-15が心不全患者において直接的な保護的役割を果たしている可能性があり、ポンセグロマブによるGDF-15の中和が重要な代償反応を妨げた可能性があると指摘しています。本試験は、新規治療法の影響、特に潜在的な安全性シグナルを完全に特徴づけるために、より大規模な第3相試験に進む前に厳格な第2相試験を実施することの重要性を強調しています。