ALSに自己免疫成分の可能性が浮上
筋萎縮性側索硬化症（ALS）に自己免疫成分が存在する可能性を示す証拠が浮上しており、これが確認されれば新たな治療法や予後ツールの開発に影響を与える可能性がある。研究者たちは、ALS患者がニューロンで発現し、ALSの最も一般的な遺伝的原因であるC9orf72と呼ばれるタンパク質に対して自己免疫T細胞反応を起こすことを発見した。
共同筆頭著者であるラホヤ免疫学研究所のAlessandro Sette博士は、「これは、ALS患者において疾患関連の特定のタンパク質を標的とする自己免疫反応があることを明確に示した初めての研究です」と述べた。ただし、外部の専門家は結果の解釈に注意を促し、ALSを自己免疫疾患と断定するのは時期尚早であると指摘している。この研究は10月1日にNature誌にオンライン掲載された。
C9orf72タンパク質が「主要な標的」
ALSは運動ニューロンを破壊する進行性の神経変性疾患であり、通常、麻痺と死に至り、平均余命は約4年である。罹患組織では神経炎症の兆候が観察されており、特に脊髄においてT細胞浸潤の増加やミクログリアの活性化が見られたが、これまで免疫攻撃の明確な標的は特定されていなかった。
研究者たちは、ALS患者40人と年齢・性別を一致させた健常対照者28人の全血献血由来の末梢血単核細胞を分析し、C9orf72がALS関連T細胞自己反応性の「主要な標的」であることを特定した。彼らは、ALSがC9orf72抗原の認識と関連していることを発見し、認識される特定のエピトープをマッピングした。「特に、ALS参加者においてC9orf72ペプチドプールに対する全体的な応答が有意かつ選択的に増加していることが観察されました」と報告されている。
これらの応答は主にCD4+ T細胞によって媒介され、これらの細胞は炎症性サイトカインであるインターロイキン（IL）5と強力な抗炎症性サイトカインであるIL-10を優先的に放出する。抗炎症性のIL-10媒介応答は、予測される生存期間の延長と関連しており、著者らは「この抗炎症性成分を強化することが治療上の利益をもたらす可能性を提起しています」と記している。
自己反応性T細胞応答はALS患者に広く見られたが、特にC9orf72変異アレル保因者で高かった。C9orf72の変異は、家族性ALS症例の40%、孤発性症例の約10%に存在する。
治療・診断への示唆と専門家の注意喚起
Sette氏らは、「我々の結果は、神経炎症がALS疾患の進行において重要な役割を果たすというこれまでの仮説を裏付けており、おそらく炎症性T細胞応答と抗炎症性T細胞応答のバランスが崩れているためと考えられます」と述べている。
今後の研究次第では、潜在的な「治療法の一つは、患者自身の抗炎症性T細胞を採取して増殖させることかもしれません」と、コロンビア大学の共同筆頭著者David Sulzer博士は述べた。Sette氏は、「ALSに自己免疫成分がある場合、抗炎症性の抗原特異的T細胞を活用する以外に、免疫抑制治療も検討できます」と指摘した。さらに、「T細胞応答が疾患の発症に先行する場合、早期診断と早期治療に利用できる可能性があります。炎症性/抗炎症性応答のバランスを特徴づけることで、疾患の可能性のある経過を予測する予後ツールにつながるかもしれません」と述べた。しかし、「臨床応用の開発には時間と慎重な試験が必要です」とも付け加えた。
ALS協会研究担当上級副社長のKuldip Dave博士は、この研究は「興味深く、ALSにおける免疫システムの理解を深めるものですが、この研究だけではALSを自己免疫疾患と断定する理由にはなりません。ALSは非常に多様な疾患であり、その発症と進行には複数のメカニズムが関与している可能性が高いです」とコメントした。
ジョンズ・ホプキンス大学医学部ロバート・パッカードALS研究センター長のJeffrey D. Rothstein博士は、「ALSは単純に自己免疫疾患ではありません」と述べた。「疾患の後期に炎症経路が活性化されることは間違いありません。しかし、多くの遺伝子がALSの原因としてすでに知られており、そのどれも自己免疫を示唆していません」。彼はさらに、「過去30年間にわたる多くの自己免疫療法がALSにおける炎症と免疫を標的としてきましたが、残念ながらすべて疾患を改善することに失敗しました」と付け加えた。