HSP90がBRCA1変異を「隠蔽」し、がんの素因と治療抵抗性に新たな道を示唆
テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者たちは、熱ショックタンパク質90（HSP90）ががんの素因と治療抵抗性において新たな役割を担っていることを特定しました。彼らの発見は、「Molecular Cell」誌に掲載され、HSP90がBRCA1変異を緩衝し、その負の効果を隠蔽することで乳がんの発症を遅らせることを示しています。この緩衝作用はがん細胞に脆弱性を生み出し、HSP90を標的とすることが治療抵抗性を克服するための潜在的な治療戦略となる可能性を示唆しています。
BRCA1変異のHSP90による緩衝と治療抵抗性
遺伝学の准教授であるGeorgios Karras博士が主導したこの研究は、BRCA1の特定の変異を持つ患者におけるHSP90緩衝作用の予測的特徴を特定しました。これは、診断、予後、および併用治療を個別化し、患者の転帰を改善するのに役立つ可能性があります。
熱ショックタンパク質（HSPs）は、誤って折りたたまれたり損傷したりしたタンパク質によるストレスから細胞を保護し、これらの損傷の修復を助ける役割を果たします。HSP90は多くのタンパク質の正しい折りたたみを助け、そうでなければタンパク質の誤った折りたたみや機能不全を引き起こすであろう遺伝子変異を隠蔽する「緩衝材」として機能します。
BRCA1遺伝子は、多くの癌から保護する必須の腫瘍抑制因子をコードしています。BRCA1を不活性化する変異は、主要なゲノム維持経路を乱し、特に乳がんや卵巣がんの素因となります。研究者たちは、HSP90がBRCA1の特定の変異に対して緩衝作用を発揮し、これらの潜在的に有害な変異が個体群に存続し、キャリアにおける乳がんの発症を遅らせることを発見しました。
重要なことに、HSP90が緩衝するBRCA1変異を持つがん細胞は、HSP90に依存する形でPARP阻害剤治療に抵抗性を示すことが判明しました。HSP90は多様なBRCA1変異を緩衝できますが、その能力は特定の環境変化（例えば、患者が発熱した場合など）によって容易に中断されます。
治療戦略への応用と今後の展望
低用量のHSP90阻害剤を追加することで、HSP90が緩衝するBRCA1変異を持つがん細胞におけるPARP阻害剤治療への抵抗性を克服できることが示されました。さらなる分析により、HSP90緩衝作用の特定の予測的特徴が明らかになり、この併用治療戦略から最も恩恵を受ける可能性のある患者をより適切に分類できるようになります。
多くの癌患者がHSP90が緩衝するBRCA1変異を持っていることから、これらの患者は低用量のHSP90阻害剤によってPARP阻害剤治療への反応が強化される可能性があります。強力で選択性の高いHSP90阻害剤は既に利用可能であり、臨床試験で有望な結果を示し始めていますが、これが患者にとって効果的な治療戦略であるかどうかを判断するには、さらなる臨床研究が必要です。
元記事：Heat shock protein masks BRCA1 mutations, suggesting a new treatment path