シロシビンが化学療法誘発末梢神経障害（CIPN）を予防する可能性
化学療法誘発末梢神経障害（CIPN）は、痛みや感覚障害を引き起こし、重症の場合にはがん治療の減量や中止を必要とする場合がある。現在、効果的な治療法は不足している。
新しい研究の発見
「Science」誌に発表された新しい研究は、シロシビンがいくつかの化学療法薬の神経毒性作用から感覚神経を保護する可能性を示唆する有望な前臨床データを発見した。
テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのMario Heles医師らは、プラチナ製剤およびタキサン系化学療法の前臨床モデルでシロシビンの神経保護効果を評価した。シロシビンは、その幻覚作用と精神疾患への潜在的な利用で知られるセロトニン作動性化合物である。
インスブルック医科大学のWolfgang Löscher医師は、「シロシビンが中枢だけでなく、末梢感覚神経にも直接作用し、ミトコンドリアの分布を調節することで局所のエネルギー供給を安定させることは、新しく驚くべきことだ。この発見は、CIPNに対するこれまで知られていなかった新しい神経保護メカニズムを明らかにするものだ」と述べた。
CIPNの概要
CIPNは、神経毒性化学療法における最も臨床的に衰弱させる有害事象の一つである。典型的な症状には、痛み、灼熱感、冷感アロディニア、しびれなどがあり、長期間持続し、治療の減量や中止を必要とするほど重症化することがある。プラチナ製剤ベースの化学療法を受ける患者の最大60%に発生する可能性があり、確立された薬理学的予防治療は現在利用できず、既存の症状の治療も限定的である。
マウスモデルでの効果
シスプラチンマウスモデルにおいて、単回予防投与のシロシビンは機械的過敏症の期間を短縮したが、完全に予防はしなかった。対照的に、化学療法前に2回投与されたシロシビンは、研究されたモデルにおいて機械的過敏症を完全に予防した。この保護効果は、繰り返しの化学療法後も持続し、腫瘍を持つマウスでも観察され、腫瘍の成長には影響を与えなかった。
この保護効果は、使用される特定の化学療法レジメンに依存する可能性があり、永続的な保護メカニズムではなく、サイクル特異的な予防効果を示唆している。
作用メカニズム：軸索エネルギーの維持
この研究の主要な強みは、基礎となるメカニズムの詳細な分析である。CIPNでは、ミトコンドリア機能不全と遠位感覚軸索への損傷が重要な役割を果たす。特に長い軸索は、エネルギーが必要な領域へのミトコンドリアの輸送に依存している。
シスプラチンはこの輸送を妨害したが、シロシビンは損傷したミトコンドリアの機能を回復させなかった。その代わりに、ミトコンドリアの輸送と軸索に沿った分布が維持された。これにより、特に神経突起においてアデノシン三リン酸（ATP）が利用可能であった。したがって、主要な発見は、ミトコンドリアのエネルギー生産の全体的な増加ではなく、特に脆弱な遠位神経セグメントにおけるエネルギー供給の維持であった。
ヒト組織でのメカニズム再現
この研究はマウスモデルに限定されず、ヒトiPS細胞由来感覚神経と外科患者から採取された新鮮な末梢神経でも行われた。ヒト感覚神経では、シロシビンによる前処理がシスプラチン誘発性の神経突起の短縮と構造的単純化を減少させた。この保護効果は、セロトニン2A受容体（5-HT2A）をブロックすることで排除された。
5-HT2A受容体とシグナル伝達経路
5-HT2A受容体は、このメカニズムにおいて中心的な役割を果たすと考えられている。研究者らは、この受容体が中枢神経系だけでなく、末梢感覚神経にも存在することを発見した。5-HT2Aをケタンセリンやより選択的な拮抗薬であるボリナンセリンでブロックすると、シロシビンの保護効果が逆転した。著者らによると、保護作用はTrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B経路というシグナル伝達カスケードを介して、感覚軸索に沿ったミトコンドリア輸送をサポートする。
向精神作用のない神経保護の可能性
研究者らは、向精神作用のない5-HT2Aアゴニストであるタベルナンタログをマウスに投与した。研究されたモデルでは、タベルナンタログはシロシビンと同様に機械的過敏症に対する保護効果を示した。これは、神経保護効果が幻覚作用に依存しない可能性を示唆しており、将来の薬剤開発にとって特に重要である。
有望だが予備的
Löscher医師は、「結果は有望だが、ヒトでの有効性が確認されるまでにはまだ長い道のりがある」と述べた。シロシビンはすでにヒト臨床試験で研究されているため、CIPNに対する試験は原則として実行可能であると考えられている。しかし、適切な用量はまだ不明であり、マウスで使用された用量をヒトに直接適用することはできない。
現在の研究は前臨床段階の証拠であり、がん患者における有効性の証拠ではない。ヒト細胞およびex vivo神経組織からの知見は、メカニズムの生物学的妥当性を支持するが、臨床試験に代わるものではない。
元記事：Could Psilocybin Prevent Nerve Damage From Chemotherapy?