KEYNOTE-905：シスプラチン不適格の筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者における術前EV+ペムブロリズマブの画期的な結果
背景とアンメットニーズ
筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）の標準治療は、シスプラチンベースの術前化学療法後に根治的膀胱全摘除術と骨盤リンパ節郭清（RC+PLND）を行うことだが、MIBC患者の約50%は高齢、虚弱、併存疾患などによりシスプラチン不適格であり、術前治療の選択肢が限られている。これらの患者はRC+PLND単独では転帰不良であることが示されており、大きなアンメットニーズが存在する。
KEYNOTE-905試験のデザイン
KEYNOTE-905は、シスプラチン不適格または拒否のMIBC患者を対象とした非盲検第3相試験である。当初はペムブロリズマブ単独とRC+PLND単独の2群で開始されたが、2020年にエンホルツマブ ベドチン（EV）とペムブロリズマブの併用療法アームが追加された。
- 試験群: EV 3サイクル + ペムブロリズマブ 3サイクル → RC+PLND → EV 6サイクル + ペムブロリズマブ 14サイクル
- 対照群: RC+PLND → 経過観察（アジュバントニボルマブは適応に応じて許可）
2020年12月～2024年6月に344人の患者がランダム化され、中央評価によるベースラインTNM病期分類では、75%以上の患者がT3/T4aN0疾患であった。患者の年齢中央値は試験群で74.0歳、対照群で72.5歳と、他のMIBC試験と比較して高齢であり、ECOG PS 2の患者も12.4%～14.9%含まれていた。シスプラチン不適格の主な理由は腎機能障害であった。
主要な結果
中央値25.6ヶ月の追跡期間で、本試験は主要評価項目を達成した。
- イベントフリー生存期間（EFS）: EV+ペムブロリズマブ群では中央値未到達に対し、RC+PLND単独群では15.7ヶ月（ハザード比[HR] 0.40、P < .001）と、有意な改善が認められた。この効果は主要なサブグループ全体で一貫していた。
- 全生存期間（OS）: EV+ペムブロリズマブ群では中央値未到達に対し、RC+PLND単独群では41.7ヶ月（HR 0.50、P = .002）と、有意な改善が認められた。
- 病理学的完全奏効（pCR）率: EV+ペムブロリズマブ群では57.1%に対し、対照群では8.6%と大幅に高く（差48.3%、P < .000001）、第3相試験でこれほど高いpCR率が示されたのは初めてである。
- 併用術前治療は患者の手術遂行能力に影響を与えなかった。
安全性
EV+ペムブロリズマブ群では治療関連有害事象が増加し、Grade ≥ 3の有害事象は71.3%にみられたのに対し、対照群では45.9%であった。しかし、生存遅延につながる有害事象は4.0%と少なく、手術段階での有害事象発生率は同等であった。
最も一般的な有害事象は掻痒症（47.3%）、脱毛症（34.7%）、下痢（34.1%）であり、通常はGrade 1または2であった。特に懸念される有害事象（甲状腺機能低下/亢進症、重度皮膚反応、肺炎など）は、ペムブロリズマブに関連するものであった。
専門家の評価と研究の限界
専門家らは、これらの結果を「劇的で大きな臨床的利益」をもたらし、「新しい治療時代」を開く「プラクティスを変える」ものと評価した。
一方で、以下の限界も指摘された。
- 対照群でアジュバントニボルマブを受けた患者が16.7%と少なかった。
- シスプラチン拒否患者と不適格患者では効果に差がある可能性が示唆された。
- EV+ペムブロリズマブ併用療法の術前段階が厳密に必要かどうかに疑問が呈された。
結論
KEYNOTE-905は、シスプラチン不適格のMIBC患者において、術前EVとペムブロリズマブ併用療法がRC+PLND単独と比較して、EFSおよびOSを有意に改善することを示した初の第3相試験である。この併用療法は、高いアンメットニーズを持つこの患者集団における新たな標準治療となる可能性を秘めている。
元記事：EV + Pembro Beats SOC in Cisplatin-Ineligible Bladder Cancer