ヒトとアカゲザルにおけるTIGITの異なる挙動ががん免疫療法に与える影響
UCデービス総合がんセンターの新しい研究が、がん免疫療法薬の標的である免疫チェックポイント受容体TIGITが、アカゲザルとヒトで異なる反応を引き起こすことを発見しました。この発見は、TIGITを標的とするがん免疫療法薬に影響を与える可能性があります。
TIGIT：免疫システムの「ブレーキ」とその課題
TIGIT（T細胞免疫受容体IgおよびITIMドメイン）は、T細胞やナチュラルキラー（NK）細胞などの特定の免疫細胞上に存在し、免疫システムが過剰に攻撃するのを防ぐ「ブレーキ」として機能します。がん細胞はこの「ブレーキ」を利用して、免疫システムから身を守っています。
このため、科学者たちはTIGITを阻害するがん免疫療法薬を開発し、免疫システムが腫瘍とより効果的に戦えるようにしようとしています。しかし、複数の抗TIGIT抗体薬が固形がんの第III相試験で失敗しており、その根本的なメカニズムについて疑問が呈されていました。
アカゲザルにおけるTIGITの「脱落」現象
今回の研究で新たな発見として、アカゲザルでは、プラスミンに曝露されると免疫細胞表面からTIGITが「脱落」（shedding）するが、ヒトではこの現象が見られないことが示されました。プラスミンは血液凝固分解に関わる自然酵素であり、ほとんど全ての固形がんにおいて発現が著しく増加（アップレギュレート）しています。
この脱落によって可溶性のTIGITが生成され、これは治験中の抗がん剤であるチラゴルマブなどの抗TIGITモノクローナル抗体と結合する可能性があります。結果として、アカゲザルでは、抗体が腫瘍と戦う細胞上の免疫抑制をブロックする代わりに、遊離したTIGITによって吸着されてしまう可能性があります。
研究の責任著者であるジョゲンダー・トゥシール＝シン准教授は、「現在、TIGITを標的とするがん免疫療法薬の前臨床安全性および用量推定研究はアカゲザルで行われています」と述べています。「アカゲザルの反応に関する我々の研究から、薬剤がT細胞から希釈されてしまうことが問題であることがわかります。アカゲザルでの試験は、ヒトの臨床試験のための適切な安全性と用量推定データを予測しないでしょう。TIGITの生物学とメカニズムは、予想よりもはるかに複雑であるようです。」
アミノ酸の違いがTIGIT切断の容易さをもたらす
研究者たちは、ヒトとサル由来のTIGITタンパク質を調べ、これらのタンパク質の実験室版を作成し、プラスミンに曝露して何が起こるかを観察しました。
その結果、サルでは、ヒトと比較してタンパク質のアミノ酸配列に1つの違い（119位）があるため、プラスミンがTIGITを切断しやすくなっていることが判明しました。ヒトとサルの免疫細胞にプラスミンを加えたところ、サルの細胞のみがTIGITを表面から脱落させました。さらに、サルで脱落したTIGITが抗がん剤と結合できるかを確認したところ、結合可能でした。
アカゲザルでのTIGIT試験は誤解を招く可能性
研究者たちは、さらなる研究が必要であるとしながらも、今回の発見が現在および将来のTIGIT標的がん試験に疑問を投げかけると述べています。彼らは、アカゲザルでのTIGITがん薬の試験が、誤解を招く安全性と有効性のデータを生み出した可能性があると指摘しています。これが、TIGIT療法が後期段階の試験で期待を下回った理由を説明する一助となるかもしれません。
トゥシール＝シン准教授は、「この研究は、次世代の免疫療法を開発する際に、ヒトの生物学をよりよく反映する改良されたモデルの必要性を強調しています」と述べています。
元記事：Why monkey studies may mislead research on cancer immunotherapy drugs targeting TIGIT