早期アルツハイマー病におけるセマグルチドのEVOKEおよびEVOKE+試験結果：認知機能改善なし、しかしバイオマーカーデータに一縷の望み
早期アルツハイマー病（AD）を対象とした経口GLP-1受容体作動薬セマグルチド（Ozempic, Novo Nordisk）の第3相EVOKEおよびEVOKE+試験の詳細な結果が、第18回アルツハイマー病臨床試験（CTAD）会議で発表されました。当初発表されたネガティブなトップライン結果は失望を招きましたが、新たに提示されたバイオマーカーデータは楽観的な見方を示し、今後の研究の可能性を示唆しています。
認知機能または機能的利益は認められず
試験では、セマグルチドは認知機能または機能的利益をもたらさず、疾患の進行を遅らせる効果も認められませんでした。主要評価項目であるClinical Dementia Rating-Sum of Boxes（CDR-SB）において、セマグルチド群とプラセボ群の間に統計的に有意な差は示されませんでした（EVOKEで0.06ポイント差、EVOKE+で0.15ポイント差）。これにより、階層的分析計画に基づき、副次評価項目に対する統計的検定は行われませんでした。
試験の参加者は、アミロイド陽性が確認された軽度認知障害（MCI）または軽度ADによる軽度認知症の55～85歳成人合計3808人でした。参加者は156週間（主要治療期104週、延長期52週）にわたり、セマグルチド14mgまたはプラセボを毎日経口投与されました。
バイオマーカーの変化は観察されたものの、臨床的影響には不十分
セマグルチドは、血漿高感度C反応性タンパク質（CRP）という炎症マーカーの有意な減少をもたらしました。これは、末梢炎症を抑制するという生物学的仮説を裏付けるものでしたが、研究者が期待した認知機能への対応する利益は得られませんでした。
また、セマグルチドは以下のAD関連バイオマーカーにおいて最大10%の減少と関連していました。
脳脊髄液中のpTau181、pTau217、npTau181、npTau205
神経炎症マーカーYKL-40
- 神経変性マーカー（総タウおよびニューログランイン）
しかし、これらの変化は「統計的に有意ではあるものの、臨床的影響を与えるほど大きくはない」と評価されました。さらに、探索的血液バイオマーカーでは、EVOKE+試験で神経線維軽鎖（NfL）が約5%増加し、両試験でグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）が約4%増加しました。
考察と今後の展望
Novo NordiskのPeter Johannsen博士は、セマグルチドが「測定可能なバイオマーカーシフト」を生み出したものの、その変化の大きさが疾患進行に意味のある影響を与えるには小さすぎた可能性を指摘しました。臨床的利益を示す他のAD治療薬（レカネマブ、ドナネマブ）がバイオマーカーに約30%の変化をもたらすのに対し、セマグルチドの変化は約10%であったと説明されています。
アルツハイマー病創薬財団のHoward Fillit博士は、今回の結果は失望を招くものの、高リスク・高リターンの研究はADの理解を進める上で不可欠であると強調しました。失敗した試験も重要な教訓をもたらし、将来の研究デザインや代謝・炎症経路を標的とする他の薬剤の評価に役立つと述べています。GLP-1薬を予防療法として探求する可能性は、アミロイド以外のAD経路を標的とする広範な戦略の中で依然として有望であると考えられています。
Johannsen博士は、今後の第2相試験では、第3相に進む前により大きなバイオマーカー変化（20%または25%以上）を求めるべきだと提言しました。EVOKEおよびEVOKE+試験の全結果は、2026年3月にコペンハーゲンで開催される国際アルツハイマー病・パーキンソン病および関連神経疾患国際会議で発表される予定です。
元記事：Failed Semaglutide Trials for AD: Not the End of the Road?