TALAPRO-3試験：HRR遺伝子変異mCRPC患者におけるタラゾパリブとエンザルタミド併用療法の有効性
第3相TALAPRO-3試験の結果によると、相同組換え修復（HRR）遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の男性において、タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法は、プラセボとエンザルタミドの併用療法と比較して、画像診断による無増悪生存期間（rPFS）を統計学的に有意に増加させました。同試験の中間解析では、この併用療法が全生存期間（OS）の延長と関連する傾向が見られましたが、統計学的な有意差には達しませんでした（ハザード比[HR]、0.77）。
背景と研究設計
この研究は、PARP阻害薬であるタラゾパリブをアンドロゲン受容体経路阻害薬であるエンザルタミドに追加することで、mCRPC男性のrPFSとOSが大幅に改善されたことを示した先行のTALAPRO-2試験に基づいています。HRR欠損のある参加者が最大の恩恵を受けました。
TALAPRO-3安全性・有効性試験は、このサブグループをさらに評価しました。研究者らは、300人の参加者をタラゾパリブ0.5mg（中等度腎機能障害の場合は0.35mg）とエンザルタミド160mgの1日1回併用群に、別の299人の男性をプラセボとエンザルタミド160mgの1日1回併用群に無作為に割り付けました。参加者は、ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2、またはRAD51Cのいずれか1つ以上のHRR遺伝子変異を有していました。
主な選択基準には、ECOGパフォーマンスステータス0または1、アンドロゲン除去療法継続中、およびドセタキセルによる前治療なしが含まれていました。本研究の主要評価項目はrPFSであり、全生存期間が副次評価項目でした。
生存結果
中央値で約38か月の追跡調査において、タラゾパリブ＋エンザルタミド群は、プラセボ＋エンザルタミド群と比較して、rPFSが著しく改善されました（HR, 0.48; 2-sided P < .0001）。併用治療群では中央値rPFSに到達しておらず、対照群では46か月でした。
研究者らは、BRCA変異 vs 非BRCA変異、de novo vs 再発性疾患、高容積 vs 低容積疾患によって参加者を層別化しました。rPFSのハザード比は、BRCA変異を有する参加者（35%）で0.37、非BRCA変異を有する参加者（65%）で0.57でした。研究者は、「腫瘍および疾患特性による事前に規定されたサブグループ全体、層別化因子を含め、rPFSに対する一貫した治療効果が観察された」と述べました。併用治療群では74人の死亡があったのに対し、プラセボ＋エンザルタミド群では91人の死亡がありました。
安全性に関する所見
本研究では、新たな安全性シグナルは特定されませんでした。併用治療群で最も一般的な全グレードの治療関連有害事象（TEAE）は、貧血（71%）でした。その他のTEAEには、疲労（28%）、好中球数減少（27%）、好中球減少症（22%）、無力症（21%）、白血球数減少（21%）が含まれました。TEAEのためにタラゾパリブを中止した参加者は合計56人（18.7%）でした。
外部からの視点
コメンテーターは、「TALAPRO-3は、BRCA1/2変異を有する転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）患者の標準治療として、アンドロゲン受容体経路阻害薬とPARP阻害薬の併用を強化する」と述べました。また、非BRCA HRR欠損を有する一部の患者も、エンザルタミドとタラゾパリブの併用から恩恵を受ける可能性があると付け加えました。
コメンテーターは、併用治療群で5人の患者が骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病を発症したのに対し、対照群では1人であったことを指摘し、mCSPCにおけるPARP阻害薬とアンドロゲン受容体経路阻害薬の使用は「バイオマーカー駆動型であり、ベネフィットと忍容性のバランスに基づくべきである」と述べました。
共同モデレーターは、「これは、HRR変異を有する前立腺がん患者、特にBRCA変異腫瘍を有する患者において、タラゾパリブ/エンザルタミドの強力な活性を示す、潜在的に診療を変える試験である」とコメントしました。さらに、「興味深いことに、CDK12およびATM変異を有する患者にも活性が見られたが、これは他のPARP阻害薬/ARP阻害薬の併用では示されていなかった」と付け加えました。
元記事：Therapy Combo Improves Radiographic PFS in Prostate Cancer