大細胞型B細胞リンパ腫 (LBCL) におけるCAR T細胞療法の毒性と有効性を予測する生殖細胞系列遺伝子変異
TOPLINE
CAR T細胞療法を受けたLBCL患者において、骨髄系細胞生物学遺伝子の生殖細胞系列遺伝子変異が、治療の毒性および有効性を予測することが示されました。特に、単球数に関するポリジェニックリスクスコア (PRS) の上昇は、サイトカイン放出症候群のリスクを2.5倍高めることと関連していました。
METHODOLOGY
本研究では、2018年1月から2021年10月の間に標準治療であるアクシカブタゲン シロレウセルで治療されたLBCL患者170人のゲノムワイド遺伝子型データが分析されました。解析には、血球形質および炎症マーカーのPRS測定が含まれ、探索的な遺伝子ベースおよびゲノムワイド関連解析がPRSice-2を用いて実施されました。患者は、サイクロホスファミド（500 mg/m2）とフルダラビン（30 mg/m2）による前処置化学療法（day -5から-3）の後、アクシカブタゲン シロレウセル輸注（2 × 106 cells/kg）（day 0）を受けました。
TAKEAWAY
単球数PRSの増加は、あらゆるグレードのサイトカイン放出症候群のリスクが2.49倍高くなることと関連していました（オッズ比 [OR], 2.49; 95% CI, 1.18-5.25; P = .016）。
グレード3-4の30日目血球減少症の患者では、遺伝的に予測されるインターロイキン-1受容体アンタゴニストレベルが低下し（P = .002）、インターロイキン-27レベルが増加していました（P = .012）。
ゲノムワイドな有意な変異（P < 5 × 10-8）が、SPOCK1、SLC28A2-AS1、DUOX1遺伝子で同定され、これらは無増悪生存期間および全生存期間と関連していました。
ヨーロッパ系祖先は、30日目グレード3-4血球減少症のリスク減少と関連していました（OR, 0.23; 95% CI, 0.06-0.84; P = .026）。
IN PRACTICE
研究者らは、「このような内在的な決定要因を解明することは、患者選択の改善や、CAR Tの治療指数を高める戦略の開発に役立つ可能性がある」と述べています。
LIMITATIONS
本研究の限界として、単一施設でのレトロスペクティブな性質、検証コホートの欠如、低頻度の毒性に関するPRS関連評価やロバストなゲノムワイド解析を行う上での統計的検出力不足が挙げられています。観察された関連性の因果関係は、さらなる確認が必要であることも指摘されています。