BCG療法への免疫チェックポイント阻害剤追加：効果は限定的で副作用増大
2025年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次総会で発表された知見によると、非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）に対する標準的なBacillus Calmette-Guérin（BCG）療法に免疫チェックポイント阻害剤を追加することで、一部の患者では再発を減らす可能性があるものの、はるかに多くの患者で重篤な副作用が生じる可能性があることが示されました。
2つの第3相試験の結果と課題
高リスクNMIBC患者を対象とした2つの第3相試験では、免疫チェックポイント阻害剤を標準治療に追加するアプローチが試されました。結果として、1つの試験のみが再発のわずかな減少を認めましたが、両試験ともに毒性の有意な増加を示しました。
Dana-Farber Cancer Instituteの泌尿生殖器腫瘍内科医であるBradley McGregor医師は、現時点では、恩恵を受ける患者を確実に特定する方法がないと指摘しています。McGregor医師は、デュルバルマブ（Imfinzi）とBCGを併用した「POTOMAC」試験、アテゾリズマブ（Tecentriq）を追加した「ALBAN」試験、そして最近発表された治験薬PD-1ブロッカーであるササンリマブとBCGを併用した「CREST」試験の3つの試験について議論しました。
McGregor医師は、これら3つの試験の総合的な結論として、「BCGに免疫チェックポイント阻害を加えることは、確実な成功とは言えない」と述べています。
有効性と毒性
3つの試験はいずれも、高リスクNMIBCで経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）後にBCG導入および維持療法を受けたBCG未治療の患者を登録しました。各試験の主要評価項目は、疾患フリー生存率またはイベントフリー生存率でした。
治療群には、POTOMACとCRESTでは最大約2年間、ALBANでは1年間のBCG導入および維持療法が含まれていました。別の治療群では、TURBTとBCG導入および維持療法に、デュルバルマブまたはアテゾリズマブを最大約1年間、ササンリマブを2年間追加しました。
POTOMACとALBANの2つの新しい試験は、追加療法の効果に関して異なる結論に達しました。
POTOMAC試験：デュルバルマブ群の2年疾患フリー生存率は86.5%で、BCG単独群の81.6%と比較して4.9%の絶対差を示しました。
ALBAN試験：アテゾリズマブによるイベントフリー生存率の恩恵は認められませんでした。ただし、McGregor医師は、この試験では再発しやすい純粋な上皮内がんの患者が少なかったことを指摘しています。
CREST試験：POTOMAC試験と同様の結果で、BCGとササンリマブ併用群の3年イベントフリー生存率は82.1%であり、BCG単独群の74.8%と比較して7.3%の絶対差を示しました。
しかし、これら2つの試験におけるわずかな有効性は、命に関わる可能性のある免疫関連事象を含む、より大きな毒性を伴いました。
グレード3以上の治療関連有害事象の発生率は以下の通りでした。
CREST試験のササンリマブ群：29.1%（BCG単独群：6.3%）
- POTOMAC試験のデュルバルマブ群：21%（BCG単独群：4%）
ALBAN試験でも同様の安全プロファイルが示されました。
膀胱温存の不確実性
McGregor医師によると、さらなる懸念は、どの試験もシステクトミーフリー生存率を主要評価項目として報告していないことです。そのため、免疫療法を追加することが患者の膀胱温存に役立つかどうかは不明のままであり、これは患者が最も望むことであると述べています。
ALBAN試験の主任研究者であるSorbonne大学の泌尿器腫瘍医Morgan Roupret医師も同様の意見を述べ、システクトミーフリー生存率に関する情報がなければ、これらの試験は主に、再発患者における追加のTURBTを回避することであり、必ずしも膀胱摘出を回避することではないと指摘しています。
BCGに関する最新の見解
これらの試験から得られた一つのメッセージは、25年前にBCGを確立したSWOG 8507試験に基づき、しばしば引用される「2年以内に患者の40%がBCGに反応しない」という数字が、もはや真実ではないということです。
新しい試験のBCG導入および維持療法の対照群では、2年時点で75%以上の患者が疾患フリーであり、BCGの不応率がはるかに低いことを示唆しています。McGregor医師は、現代のTURBTと適切なBCG療法により、「患者は現在、はるかに良好な状態にある」と述べています。
もう一つの明確なメッセージとして、免疫療法はBCG維持療法の代替にはならないことが挙げられます。3つの試験はすべて、免疫療法とBCG導入療法のみを併用する群も設けていましたが、チェックポイント阻害剤が追加されたかどうかにかかわらず、BCG維持療法を受けない患者では転帰が悪化することが判明しました。
McGregor医師によると、この状況で追加の免疫療法が有用であるためには、患者選択を洗練する方法が必要です。「最終的には、真に恩恵を受ける20人に1人の患者を見つけるために、バイオマーカーを見つける必要がある」と述べています。
これらの試験は、免疫チェックポイント阻害剤を製造する企業（CRESTはファイザー、ALBANはロシュ、POTOMACはアストラゼネカ）によって資金提供されました。McGregor医師はファイザーとアストラゼネカとの経済的関係を、Roupret医師はこれら3社すべてとの経済的関係を報告しています。