脂肪細胞の自己調節における新たな発見：核内HSLが肥満治療の鍵に
脂肪に関する最新の研究は、その減少法や有害性ではなく、脂肪細胞がどのように自己調節しているかについて新たな知見をもたらしました。これは研究者自身も驚く発見であり、新たな肥満治療法につながる可能性があります。
ホルモン感受性リパーゼ（HSL）の新たな役割
今回の研究は、Cell Metabolism誌に掲載され、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）と呼ばれる酵素に関わっています。HSLは長年、ホルモン（アドレナリンなど）によって活性化され、脂肪細胞から過剰なエネルギーを放出し、貯蔵された脂肪を分解して体を燃料として供給することが知られていました。
肥満の人々ではHSLの発現が抑制されることが多いですが、HSLが全くない人々（脂肪異栄養症）は、十分な脂肪を維持するのに苦労するという矛盾がありました。今回の研究は、この理由を解明する手がかりとなるかもしれません。
脂肪細胞の核内におけるHSLの発見
研究を主導したドミニク・ランギン博士らは、HSLが脂肪細胞の核内に存在し、遺伝子発現に影響を与え、「完全に正常な脂肪細胞の特性を持つ脂肪」の維持を助けていることを初めて特定しました。これは、HSLが脂肪分解以外の機能を持つという最初の証拠です。
この発見は、肥満において脂肪組織が過剰なカロリーを貯蔵できなくなり、適切に機能しなくなる理由を説明できると、研究に関与していないディプシカ・ビスワス博士は述べています。また、「この発見は、肥満に対する新しい治療アプローチを開拓し、介入の焦点を『脂肪貯蔵の縮小』から『脂肪細胞機能の回復』へとシフトさせる可能性がある」と付け加えています。
ランギン博士は20年以上HSLを研究しており、2014年のHSL欠損者の遺伝的特性解析、2019年の転写因子ChREBPとのタンパク質間相互作用の発見を経て、今回の核内HSLの発見に至りました。博士はこれを自身のキャリアで最も驚くべき発見だと語っています。
発見の検証と機能メカニズム
当初、博士課程の学生であるエメリン・レカザン氏が核内のHSLシグナルを最初に観察した際、研究チームは懐疑的でした。共著者であるジェレミー・デュフォー博士は、「当初は真剣に受け止めず、HSLに関する私たちの考えがすべて間違っていたという冗談を言っていた」と語っています。しかし、彼らは3次元画像化、核タンパク質との相互作用観察、細胞内分画などの高度な技術を用いて、HSLが核内に実際に存在することを証明しました。
核内HSLは、全HSLの約10%を占めるマイナーな部分ですが、その重要性は大きいです。研究チームは、HSLが全くないマウスが脂肪異栄養症になる一方で、核内にのみHSLを持つように遺伝子改変されたマウスが正常な脂肪を維持することを観察しました。
さらに、HSLが細胞質と核の間を絶えずシャトルしていることを発見しました。SMAD3という別のタンパク質がHSLを細胞質から核へ運び、TGFベータシグナルがこの過程に関与しています。体が過剰な栄養素を持っている場合、TGFベータ受容体が活性化され、SMAD3がHSLを核に運び、余剰エネルギーの貯蔵を助けます。エネルギーが必要な場合は、核内のHSLのほぼ全てが細胞質に移動し、脂肪分解酵素としての役割を再開します。
肥満マウスでは、脂肪細胞の核内HSLが過剰であり、HSL/SMAD3活性が増加し、グルコース制御とミトコンドリア代謝に問題があることが観察されました。
肥満治療への展望
核内HSLは、脂肪細胞の健康を精密に制御する鍵である可能性があり、ランギン博士は「核内のHSL濃度がなぜこれほど微調整されているのかをよりよく理解する必要がある。少なすぎても有害であり、多すぎても有害なようだ」と述べています。
このさらなる理解は、肥満患者の層別化を改善し、一部の患者が糖尿病や心臓・腎臓病を発症する理由を特定するのに役立つかもしれません。今後の研究では、動物モデルで肥満の段階と脂肪細胞核におけるHSLの調節異常との相関を確認し、核内HSLレベルを調節する方法を開発し、その影響を評価する必要があります。これにより、「肥満の状況下で核内HSLの調節異常がある場合、これが機能不全の脂肪組織を説明し、心血管および代謝合併症につながる」という証明となるでしょう。
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