YAP-TEAD阻害剤VT3989、難治性悪性中皮腫患者で有望な初期抗腫瘍活性と良好な忍容性を示す
テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らが主導した臨床試験の結果によると、ファーストインクラスのYAP-TEAD阻害剤であるVT3989は、引き続き良好な忍容性を示し、特に難治性悪性中皮腫患者において顕著な初期抗腫瘍活性を実証しました。
このフェーズI/II試験のデータは、2025年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）議会でTimothy Yap教授によって発表され、同時にNature Medicineに掲載されました。
試験の主な結果
試験には合計172人の患者が登録され、そのうち135人が難治性悪性中皮腫患者でした。最適化された用量レベルで治療された悪性中皮腫患者22人のうち、7人が部分奏効を示し、12人が病状安定を達成しました。これにより、86%という高い病勢コントロール率が確認されました。
これらの悪性中皮腫患者は全員が以前に免疫療法を受けており、82%が化学療法も受けていた、重度前治療歴のある集団でした。
Yap教授は、「この研究は、重度前治療歴のある集団においても顕著な病勢コントロールを示したことなど、複数の重要な示唆を含んでいます。安全性プロファイルも有望で、主に低グレードの有害事象でした。これらのデータは、VT3989の悪性中皮腫における臨床開発の継続を支持するに十分強力であり、我々は次の臨床研究を楽しみにしています」と述べています。
VT3989の作用機序
VT3989の試験は、細胞増殖と免疫応答を調節する重要なシグナル経路の一部を阻害する、初の臨床プルーフオブコンセプトを提示しています。この経路はHippoシグナル経路として知られており、この経路内でYAP（yes-associated proteins）がTEAD（transcriptional enhancer activator domain）タンパク質と協働します。
いくつかの種類のがんでは、経路の機能不全によりYAPが過剰発現または過剰活性化され、がんの増殖を促進します。VT3989は、TEADタンパク質の特定の修飾を阻害することで、YAP機能をブロックします。そのため、VT3989はYAP-TEAD阻害剤として知られています。
悪性中皮腫で研究される理由
NF2遺伝子変異を持つがんは、特にYAP-TEAD経路に依存しています。NF2遺伝子はMerlinというタンパク質をコードしており、NF2遺伝子変異やMerlinタンパク質の喪失は悪性中皮腫患者に多く見られます。
さらに、悪性中皮腫は治療が非常に困難ながんであり、一次治療に反応しない患者には現在のところ治療選択肢が限られており、これは満たされていない大きな臨床的ニーズとなっています。
元記事：VT3989 continues to show promising early results in patients with advanced mesothelioma