RocheのKRAS G12C阻害剤divarasib、Krascedo-1試験で既存薬に優位性を示す
RocheのKRAS G12C阻害剤divarasibは、Krascedo-1試験において、AmgenのLumakras（ソトラシブ）およびBristol Myers SquibbのKrazati（アダグラシブ）に対して優れた結果を示し、同社の高い期待に応えました。
試験概要と主要評価項目
この非盲検試験では、以前に治療を受けたKRAS G12C変異非小細胞肺がん（NSCLC）患者338名を対象に、divarasibとLumakras/Krazatiを比較しました。これらの患者は、過去にKRASまたはRAS阻害剤による治療を受けた経験がありませんでした。
Rocheの薬剤は、以下の主要評価項目で競合薬よりも高いスコアを記録しました。
無増悪生存期間（PFS）
全生存期間（OS）
客観的奏効率（ORR）
これは、第一世代のKRAS阻害剤を改善する可能性を示しています。
注目すべき試験結果
最も説得力のある結果として、divarasibはOSにおいて44%の改善を達成しました。これは既存薬では達成されていなかったもので、中央値は対照群の12ヶ月に対し17.7ヶ月でした。
PFS（主要評価項目）：divarasib群で9.8ヶ月、対照群で5.7ヶ月となり、42%の改善を示しました。
確認済みORR：25.8%の改善が見られました。
12ヶ月後、divarasib群の44%の患者が無増悪生存状態であったのに対し、LumakrasまたはKrazati群では24%でした。
これらの結果は、New England Journal of Medicineにも掲載されており、米MDアンダーソンがんセンターの主任治験責任医師Ferdinandos Skoulidis氏は「divarasibの治療を変える可能性を浮き彫りにしている」と述べました。
専門家のコメントと今後の展望
ESMOのコメンテーターであるInstitut Gustave RoussyのBenjamin Besse教授は、「ソトラシブやアダグラシブに対する初期の興奮にもかかわらず、それらの有効性は限定的であり、化学療法に対するOSのベネフィットは実証されていない」と指摘しました。
教授は「Krascendo-1試験の結果は、divarasibの高い効力が新たな標準治療につながる可能性を示唆している」と付け加え、新薬の全体的な忍容性も評価しました。ただし、消化器系の副作用はLumakrasよりも多かったものの、耐性変異を誘発する傾向は低いとされています。
KRAS G12C変異は、最も一般的な肺がんであるNSCLC患者の約13%に発生します。LumakrasとKrazatiは、かつて「薬剤不可能」とされた標的を数十年にわたる研究の末に市場に投入された初のKRAS標的薬ですが、商業的にはその科学的成果に見合うほど成功しておらず、現在の二次治療での売上は控えめです。
その可能性は、狭い患者集団、薬剤耐性の問題、償還のハードル、そして少なくとも初期段階ではKRAS検査へのアクセス制限によって阻害されてきました。
divarasibは、MSDのcalderasibやEli Lillyのolomorasibなど、市場シェアを獲得し、この薬剤クラスの市場を拡大しようとしている複数の「第2世代」KRAS阻害剤の一つであり、これらも第3相試験段階にあります。Rocheは、divarasibの単剤療法および化学療法を含まない併用療法として、様々な癌および治療ラインで第3相試験プログラム（Krascendo-2、Krascendo-3など）を進行中です。
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